Marker für Therapieansprechen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) gefunden
Mit der Kombination der Medikamente Venetoclax und 5-Azacitidin steht seit einigen Jahren eine neue, effektive und verträglichere Alternative zur Chemotherapie für die Behandlung der AML zur Verfügung. Doch bei einigen Patienten schlägt die Medikamentenkombination nicht an. Ärzte und Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum haben nun einen Marker für das Therapieansprechen entwickelt.
DKFZ17.3.20231"
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste und sehr aggressive Form von Blutkrebs bei Erwachsenen. Zur Behandlung der Erkrankung stand bis vor kurzem nur die Hochdosis-Chemotherapie zur Verfügung. Aber für etwa die Hälfte der Betroffenen, insbesondere für betagte oder gebrechliche Menschen, kommt diese belastende Behandlung nicht in Frage.
Venetoclax und 5-Azacitidin
Seit einigen Jahren ist der Wirkstoff Venetoclax zugelassen. Das Überleben der AML-Zellen hängt von bestimmten Proteinen ab, die den programmierten Zelltod - Apoptose - unterdrücken. Venetoclax hemmt gezielt das anti-apoptotische Protein BCL-2, mit dem sich die Leukämiezellen vor dem Zelltod schützen, und hält damit die AML in Schach. Eine Kombination aus Venetoclax und dem epigenetisch wirkenden Medikament 5-Azacitidin (Ven/Aza) hat die Behandlung von Patienten, für die eine Hochdosis-Chemotherapie keine Option ist, deutlich verbessert – und ist vergleichsweise gut verträglich.
Daher wird derzeit geprüft, ob sich diese Wirkstoff-Kombination auch als Erstlinienbehandlung bei jüngeren oder körperlich fitten AML-Patienten eignet und ihnen damit eine Hochdosis-Chemotherapie erspart würde. Allerdings spricht nicht jeder AML-Patient auf die Wirkstoffkombination an. In manchen Fällen sind die Leukämiezellen von Anfang an resistent. «Bis jetzt gab es keine prädiktiven Marker, die ein Ansprechen auf Venetoclax sicher prognostizieren können», sagt Andreas Trumpp, Abteilungsleiter am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Direktor des Stammzellinstituts HI-STEM in Heidelberg.
Gemeinsam mit Kollegen vom Universitätsklinikum Heidelberg suchten Alexander Waclawiczek, Aino-Maija Leppä und Simon Renders im Trumpp-Team nun in Blut- und Knochenmarksproben von mit Ven/Aza behandelten AML-Patienten nach Merkmalen, die mit dem Ansprechen auf die Therapie korrelieren. Die Forscher erkannten, dass eine kleine Zellpopulation, die Merkmale von Leukämie-Stammzellen aufweisen, für das Therapieansprechen verantwortlich ist. Exprimieren diese Zellen eine bestimmte Kombination von Proteinen der BCL-2-Familie, so kann die Kombination Ven/Aza den programmierten Zelltod in den Leukämie-Stammzellen auslösen und so die AML aufhalten.
Mediators of Apoptosis Combinatorial-Score (MAC-Score)
BCL-2, ein bekannter Hemmer der Apoptose, ist Mitglied einer Familie an Proteinen, die an der Regulation des programmierten Zelltods beteiligt sind. Das Heidelberger Forscherteam fand heraus, dass nicht allein die Menge von BCL-2 in den Leukämie-Stammzellen über das Ven/Aza-Ansprechen bestimmt, sondern dass es auf das Mengenverhältnis bestimmter Mitglieder der BCL-2 Familie ankommt. Daraus leiteten sie den MAC-Score ab, (Mediators of Apoptosis Combinatorial-Score) der das Mengenverhältnis der Proteine BCL-2, BCL-xL und MCL-1 in den AML-Stammzellen ausdrückt und sich per Durchflusszytometrie bestimmen lässt. Je höher der Score ausfällt, desto länger hielt der Behandlungserfolg an.
«Wir können damit einen preisgünstigen Test zur Verfügung stellen, der bereits nach wenigen Stunden zuverlässig Auskunft gibt, ob eine AML auf Ven/Aza anspricht und damit die belastende Hochdosis-Chemotherapie vermieden werden kann», sagt Studienleiter Andreas Trumpp. Die Untersuchung kann in jedem gut ausgestatteten hämatologischen Labor durchgeführt werden, um für Leukämiepatienten die bestmögliche Behandlungsform zu bestimmen.»PS
