Welche Rolle spielt der zirkadiane Rhythmus bei der Therapie der Fettleber?
Ein Forschungsteam der Universität zu Lübeck hat untersucht, ob der zirkadiane Rhythmus bei der Behandlung von Stoffwechselstörung, wie der Fettleber, eine entscheidende Bedeutung hat.
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Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die am weitesten verbreitete Stoffwechselstörung weltweit. Rund 20-30% der Bevölkerung erkranken daran, was wiederum zu Leberzirrhose und -krebs führen kann. Bislang sind noch keine Medikamente für die Behandlung zugelassen.
Forscher aus dem Institut für Neurobiologie am Center of Brain, Behavior and Metabolism (CBBM) der Universität zu Lübeck um Dr. Leonardo de Assis und Prof. Henrik Oster haben nun gemeinsam mit Kollegen der Charité – Universitätsmedizin Berlin gezeigt, dass die physiologischen Veränderungen, die mit der Leberverfettung einhergehen, stark von der Tageszeit abhängen.
Zirkadiane Rhythmusstörung der Leber
Lebewesen, einschliesslich Säugetiere, verfügen über innere zirkadiane Uhren, um sich an Veränderungen in der Umwelt, wie Licht und Temperatur anzupassen. Diese zirkadianen Uhren steuern verschiedene biologische Prozesse wie Herzfrequenz, Energiestoffwechsel und Immunabwehr und sind sowohl in Zellen als auch in Organen vorhanden. Auch die Leber verfügt über eine zirkadiane Uhr. In vielen wissenschaftlichen Studien wird der zirkadiane Rhythmus bei Probenentnahme und -analyse wenig berücksichtigt. Neuesten Erkenntnissen zufolge unterliegt jedoch ein erheblicher Teil der Gene, Proteine und Stoffwechselprodukte in der Leber einem rhythmischen Muster.
Eine Störung dieser zirkadianen Rhythmen kann zur Entwicklung von Lebererkrankungen wie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), die im weiteren Verlauf zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) und unbehandelt zu Leberzirrhose und -krebs führen kann.
Rhythmusverschiebung von Signalwegen bei Fettleber
Mithilfe zeitregulierter RNA-Sequenzierung von Leberproben aus an Fettleber erkrankten Mäusen identifizierten die Forscher eine Zeitverschiebung in mehreren bisher unbekannten Signalwegen, die eine Rolle in der Fettlebererkrankung spielen und daher als mögliche Ziele für therapeutische Ansätze in Frage kommen.
«Normalerweise zeigt der Auf- und Abbau von Fetten einen klaren 24h-Rhythmus:
- Am Tag steigt der Fettgehalt in der Leber.
- In der Nacht werden diese Fettspeicher zur Versorgung anderer Organe wieder abgebaut.
In der Fettleber ist dieser Rhythmus gestört und der Beginn des Fettaufbaus ist deutlich in die Nacht vorverschoben», sagt Prof. Oster. «Dadurch bleibt dann offenbar weniger Zeit für den Abbau, und der Fettgehalt steigt sukzessiv an.»
Ähnlich zeitverschoben wie der Fettstoffwechsel – und zudem stark unterdrückt – sind in der Fettleber weitere Gene, die z.B. in der Qualitätskontrolle und dem Abbau von Proteinen eine Rolle spielen. Dies wiederum könnte die Fetteinlagerung noch zusätzlich befeuern und den Krankheitsverlauf beschleunigen. Durch die Analyse der Genaktivitäten über den gesamten Tagesverlauf zeigte sich fast achtmal mehr Änderungen im Vergleich zu anderen Studien, die nur zu einem Zeitpunkt Proben genommen oder die Tageszeit nicht beachtet haben.
Tageszeit bei Probenanalyse entscheidend
Zirkadiane Rhythmen sollten bei der Analyse von Genaktivitäten bei Lebererkrankungen, wie der Fettleber, unbedingt beachtet werden, um Fehlinterpretationen von Krankheitsmechanismen zu vermeiden. Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluss, dass eine Berücksichtigung der Tageszeit die Diagnose und Behandlung der Fettleber – und möglicherweise auch anderer Stoffwechselkrankheiten – verbessern könnte.PS
